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] EGFR复合体突变包括广泛的不同突变组合，因此，预计会有广泛的患者对EGFRi的反应。然而，除了已知的耐药突变，如T790M，复杂的EGFR突变与单一的罕见突变相比，对EGFRi的反应产生了更有利的患者结果。特别是，罕见的EGFR突变与经典的L858R或Ex19Del突变共存可能是EGFRi敏感性的强烈指标。Baek等人报道称，EGFRi治疗后，复杂的经典和罕见突变组合的中位PFS为7.4个月，复杂的罕见和罕见突变组合的中位PFS为5.1个月。在这两个病例中，与单个罕见外显子18点突变或外显子20插入的患者组相比，中位PFS明显延长(分别为1.3个月和2.6个月)。这支持临床前数据，表明复杂的突变比单一的罕见突变对EGFRi更敏感。
检查点受体对于防止过度免疫反应和自身免疫反应至关重要。l大量实验证明阻断免疫检查点信号产生明显的抗肿瘤免疫反应。
结构数据和临床前模型可以阐明罕见的EGFR突变的激活机制，并已用于预测不同突变对EGFRi的敏感性。当在临床试验中招募和评估足够的患者群体时，这些信息可以转化为比传统化疗显著提高存活率的疗法的识别，例如成功批准afatinib治疗携带罕见的G719X、S768I或L861QEGFR突变的患者。随着新型EGFRi、免疫治疗和合理药物组合的发展，经典EGFR突变NSCLC的治疗格局正在迅速演变，以确定最有效和最持久的治疗策略。然而，仍有几个悬而未决的问题需要解决，以确保对罕见的EGFR突变的研究跟上这个快速发展的领域的步伐。
然而，这一令人兴奋的前景受到当前研究中样本量小和缺乏预测性生物标志物的阻碍。针对罕见的EGFR突变和确定可靠的预测生物标志物的较大队列临床试验对于这些疗法在临床上的发展至关重要。最后，吉非替尼联合化疗可延长典型EGFR突变患者的中位生存期。未来的临床试验评估是否可以在对阿法替尼敏感的罕见EGFR突变患者身上获得类似的益处，这可能会显著改善这些突变患者的治疗。
PDL1阳性定义为PD-L1在细胞中的表达5%的肿瘤细胞。在与表达PDL1的NCI-H226和NCI-H460细胞共孵育后观察血小板上的PD-L1表达（ppPD-L1），但在与PD-L1低阴性细胞系NCI-H23和A549共孵育后未观察到。
为了预测对ICI的治疗的反应，通常对肿瘤内PD-L1表达进行组织学定量，然而，发现在肿瘤活检中检测PD-L1表达与总反应率（ORR）之间的相关性不足。
图片【复合突变】
表皮生长因子受体的罕见突变占非小细胞肺癌中表皮生长因子受体突变的15%，由于肺癌的高患病率，每年约有30，000例诊断病例。虽然与经典的EGFR突变相比，许多罕见的EGFR突变与对第一代EGFRi的反应较差有关，但对于几种罕见的EGFR突变，如外显子20的插入，已经发现了更有效的替代EGFRi。
Khsaka等人对一组NSCLC样本进行EGFR外显子测序。报道G719X突变中，90%以上的突变(n=15)以复杂突变的形式存在。此外，他们报告说，宇宙数据库中超过75%的E709X突变(n=102)也以复杂突变的形式存在。DrpletDigitalPCR(DdPCR)结果显示，所有复合突变均存在于顺式等位基因中。Khsaka等人描述了在NIH-3T3和BaF3细胞模型中，L858R、G719A、G719C或Ex19Del单独或联合反式或顺式表达一组罕见突变。他们发现，在顺式基因中表达复杂突变的NIH-3T3细胞比在反式基因中表达单一突变或复杂突变的NIH-3T3细胞形成更多的病灶。结合ddPCR数据，这一发现表明，复杂突变的转化潜力比罕见的EGFR突变单独突变的转化潜力更高。用高通量筛查评估单个和复杂的EGFR突变对吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和奥西替尼的反应。在高通量筛查中，表达不同突变的BaF3细胞被唯一的条形码编码并汇集在一起，条形码的检测使用深度测序来估计相对细胞数量。对于吉非替尼、厄洛替尼和奥西替尼治疗，每个复合EGFR突变的IC50值介于每个相应的单个EGFR突变之间。例如，吉非替尼单独处理L858R的IC50值(4.4nM)低于L858R+E709A的IC50值(259nM)，但复合突变比单一的E709A罕见突变(785.8nM)对药物治疗更敏感。有趣的是，在不可逆的第二代EGFRiafatinib中没有观察到这些差异，这种药物在所有测试的单个和复杂的EGFR突变中，在类似水平上有效地抑制了细胞活性。
活细胞成像可观察到肿瘤细胞与血小板的相互作用。
肿瘤细胞与血小板相互作用转运的是PD-L
EGFR-KDD已经在没有任何额外EGFR突变的患者中被报道，这支持了临床前的证据，即仅激酶结构域的复制就可以作为非小细胞肺癌的致癌驱动因素(表5)。尽管这种罕见突变事件的临床数据有限，但迄今报道的证据表明，EGFR-KDD对靶向EGFRi具有敏感性。在Baik等人提交的一份病例报告中，一名携带EGFR-KDD的肺癌患者对吉非替尼二线治疗6年直到疾病进展表现出持久的部分反应。在短期化疗和培美曲塞(由于疾病进展而停用)之后，这位患者再次使用厄洛替尼作为第四线治疗导致肿瘤反应又持续了3年。在另外一例报道中，他们确诊了一名患有EGFR-KDD的非小细胞肺癌患者，该患者在2个周期的阿法替尼治疗后出现部分反应。经过7个周期的阿法替尼治疗后，获得性耐药发生，并检测到EGFR-KDD的扩增--这暗示通过扩增EGFR-KDD增加癌基因剂量是对阿法替尼治疗耐药的机制之一。在这项最大规模的多中心研究中，主要关注EGFR-KDD对靶向治疗的临床结果，Wang等人回顾了10，759名接受NGS治疗的东亚非小细胞肺癌患者，共确定了13名EGFR-KDD阳性患者，其中5名患者接受了靶向治疗。5名患者中有2名对包括吉非替尼、厄洛替尼和奥西替尼在内的EGFRi治疗无效，并经历了疾病进展，PFS短于3个月。其余3名患者要么对EGFRi有部分反应，至少4个月内病情进展尚未达到，要么病情稳定了11个月(见表5)。总而言之，这些研究表明，尽管患者的反应存在一定的异质性，EGFR-KDD突变是EGFRi的靶点。此外，在EGFRi治疗后EGFR-KDD肿瘤标本的活检组织中，报告了T790M突变和EGFR-KDD扩增，这表明与经典EGFR突变对靶向治疗的耐药机制相同。
【临床前数据】
在本研究中，使用定量蛋白质组学分析研究远隔部位蛋白质表达的全局变化，并观察到局部RT对远隔部位的影响，并开发无创探针。
【临床数据】
研究结果1-肿瘤细胞将PD-L1转移至血小板
在罕见和罕见的复杂EGFR突变组合中，对EGFRi的敏感性可能受到特定的共生伙伴突变的影响。例如，Chiu等人观察到G719X+L861Q与G719X+S768I的RR(88.9%)和G719X+S768I(50%)之间的差异。在EGFRi治疗后，L858R+Ex19Del复合突变获得了中位9.5个月的PFS，这与L858R或Ex19Del单一突变患者的中位PFS相似，表明这类复杂突变对相应的单一突变具有同等的敏感性。需要通过体外临床前数据进行更大规模的临床研究，以预测对EGFRi最敏感的突变组合。虽然单个经典EGFR突变的患者对EGFRi的临床反应最好，但这些研究表明，在大多数情况下，复杂突变的患者比单一罕见EGFR突变的患者对EGFRi的临床反应更好。相比之下，包括与第一代或第二代EGFRi耐药性有关的初级突变(如T790M)的复杂突变的临床反应就不那么好了。报告了含有复杂EGFR突变的患者的不良RR为8.3%，中位PFS为1.4个月，这些突变包含外显子20插入或T790M突变。
在肺癌中，评估吸烟史、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）、CTLA4的高表达，与组织病理学PD-L1定量相比，CX3CL1的低表达和TME中CD8+T细胞的浸润在预测抗PD-1PD-L1的治疗的反应方面似乎更为优越，然而，到目前为止，这些标记物还不能转化为一种可靠且临床上易于使用的生物标记物特征。
因此，在今后的临床实践中，有必要增加对改进的检测方法(如NGS)的吸收，以便识别罕见的EGFR突变，并在突变特异性的基础上指定最有效的EGFRi。不同罕见的EGFR突变是否在它们的相互作用或下游信号网络中存在差异的问题仍然没有答案。为了充分解决这一生物学问题，有必要开发新的罕见EGFR突变的临床前模型。对不同罕见的EGFR突变的基本生物学的更好的理解可能确定突变的特异性依赖关系，这些依赖关系可以在治疗上加以利用。为了解决与罕见EGFR突变相关的临床数据匮乏的问题，未来的研究不能排除具有罕见EGFR突变的患者，应该分别报告每个罕见突变的PFS和OS数据，以便于合并后分析。专门针对罕见的EGFR突变的临床试验可以极大地改善携带罕见EGFR突变的患者的治疗选择。EGFR突变体NSCLC也正在评估EGFRi的替代策略。免疫疗法已经显示出对携带罕见EGFR突变的患者的疗效，这可能会为那些突变对可用的EGFRi反应不佳的患者打开新的治疗策略。
【临床数据】
非小细胞肺癌(NSCLC)患者可以通过使用抗体抑制PD-L1和CTLA-4获益，然而，简单而有效的预测ICI治疗反应的生物标志物仍然缺失。
【未来的前景】
] EGFR复合体突变包括广泛的不同突变组合，因此，预计会有广泛的患者对EGFRi的反应。然而，除了已知的耐药突变，如T790M，复杂的EGFR突变与单一的罕见突变相比，对EGFRi的反应产生了更有利的患者结果。特别是，罕见的EGFR突变与经典的L858R或Ex19Del突变共存可能是EGFRi敏感性的强烈指标。Baek等人报道称，EGFRi治疗后，复杂的经典和罕见突变组合的中位PFS为7.4个月，复杂的罕见和罕见突变组合的中位PFS为5.1个月。在这两个病例中，与单个罕见外显子18点突变或外显子20插入的患者组相比，中位PFS明显延长(分别为1.3个月和2.6个月)。这支持临床前数据，表明复杂的突变比单一的罕见突变对EGFRi更敏感。
检查点受体对于防止过度免疫反应和自身免疫反应至关重要。l大量实验证明阻断免疫检查点信号产生明显的抗肿瘤免疫反应。
结构数据和临床前模型可以阐明罕见的EGFR突变的激活机制，并已用于预测不同突变对EGFRi的敏感性。当在临床试验中招募和评估足够的患者群体时，这些信息可以转化为比传统化疗显著提高存活率的疗法的识别，例如成功批准afatinib治疗携带罕见的G719X、S768I或L861QEGFR突变的患者。随着新型EGFRi、免疫治疗和合理药物组合的发展，经典EGFR突变NSCLC的治疗格局正在迅速演变，以确定最有效和最持久的治疗策略。然而，仍有几个悬而未决的问题需要解决，以确保对罕见的EGFR突变的研究跟上这个快速发展的领域的步伐。
然而，这一令人兴奋的前景受到当前研究中样本量小和缺乏预测性生物标志物的阻碍。针对罕见的EGFR突变和确定可靠的预测生物标志物的较大队列临床试验对于这些疗法在临床上的发展至关重要。最后，吉非替尼联合化疗可延长典型EGFR突变患者的中位生存期。未来的临床试验评估是否可以在对阿法替尼敏感的罕见EGFR突变患者身上获得类似的益处，这可能会显著改善这些突变患者的治疗。
PDL1阳性定义为PD-L1在细胞中的表达5%的肿瘤细胞。在与表达PDL1的NCI-H226和NCI-H460细胞共孵育后观察血小板上的PD-L1表达（ppPD-L1），但在与PD-L1低阴性细胞系NCI-H23和A549共孵育后未观察到。
为了预测对ICI的治疗的反应，通常对肿瘤内PD-L1表达进行组织学定量，然而，发现在肿瘤活检中检测PD-L1表达与总反应率（ORR）之间的相关性不足。
图片【复合突变】
表皮生长因子受体的罕见突变占非小细胞肺癌中表皮生长因子受体突变的15%，由于肺癌的高患病率，每年约有30，000例诊断病例。虽然与经典的EGFR突变相比，许多罕见的EGFR突变与对第一代EGFRi的反应较差有关，但对于几种罕见的EGFR突变，如外显子20的插入，已经发现了更有效的替代EGFRi。
Khsaka等人对一组NSCLC样本进行EGFR外显子测序。报道G719X突变中，90%以上的突变(n=15)以复杂突变的形式存在。此外，他们报告说，宇宙数据库中超过75%的E709X突变(n=102)也以复杂突变的形式存在。DrpletDigitalPCR(DdPCR)结果显示，所有复合突变均存在于顺式等位基因中。Khsaka等人描述了在NIH-3T3和BaF3细胞模型中，L858R、G719A、G719C或Ex19Del单独或联合反式或顺式表达一组罕见突变。他们发现，在顺式基因中表达复杂突变的NIH-3T3细胞比在反式基因中表达单一突变或复杂突变的NIH-3T3细胞形成更多的病灶。结合ddPCR数据，这一发现表明，复杂突变的转化潜力比罕见的EGFR突变单独突变的转化潜力更高。用高通量筛查评估单个和复杂的EGFR突变对吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和奥西替尼的反应。在高通量筛查中，表达不同突变的BaF3细胞被唯一的条形码编码并汇集在一起，条形码的检测使用深度测序来估计相对细胞数量。对于吉非替尼、厄洛替尼和奥西替尼治疗，每个复合EGFR突变的IC50值介于每个相应的单个EGFR突变之间。例如，吉非替尼单独处理L858R的IC50值(4.4nM)低于L858R+E709A的IC50值(259nM)，但复合突变比单一的E709A罕见突变(785.8nM)对药物治疗更敏感。有趣的是，在不可逆的第二代EGFRiafatinib中没有观察到这些差异，这种药物在所有测试的单个和复杂的EGFR突变中，在类似水平上有效地抑制了细胞活性。
活细胞成像可观察到肿瘤细胞与血小板的相互作用。
肿瘤细胞与血小板相互作用转运的是PD-L
EGFR-KDD已经在没有任何额外EGFR突变的患者中被报道，这支持了临床前的证据，即仅激酶结构域的复制就可以作为非小细胞肺癌的致癌驱动因素(表5)。尽管这种罕见突变事件的临床数据有限，但迄今报道的证据表明，EGFR-KDD对靶向EGFRi具有敏感性。在Baik等人提交的一份病例报告中，一名携带EGFR-KDD的肺癌患者对吉非替尼二线治疗6年直到疾病进展表现出持久的部分反应。在短期化疗和培美曲塞(由于疾病进展而停用)之后，这位患者再次使用厄洛替尼作为第四线治疗导致肿瘤反应又持续了3年。在另外一例报道中，他们确诊了一名患有EGFR-KDD的非小细胞肺癌患者，该患者在2个周期的阿法替尼治疗后出现部分反应。经过7个周期的阿法替尼治疗后，获得性耐药发生，并检测到EGFR-KDD的扩增--这暗示通过扩增EGFR-KDD增加癌基因剂量是对阿法替尼治疗耐药的机制之一。在这项最大规模的多中心研究中，主要关注EGFR-KDD对靶向治疗的临床结果，Wang等人回顾了10，759名接受NGS治疗的东亚非小细胞肺癌患者，共确定了13名EGFR-KDD阳性患者，其中5名患者接受了靶向治疗。5名患者中有2名对包括吉非替尼、厄洛替尼和奥西替尼在内的EGFRi治疗无效，并经历了疾病进展，PFS短于3个月。其余3名患者要么对EGFRi有部分反应，至少4个月内病情进展尚未达到，要么病情稳定了11个月(见表5)。总而言之，这些研究表明，尽管患者的反应存在一定的异质性，EGFR-KDD突变是EGFRi的靶点。此外，在EGFRi治疗后EGFR-KDD肿瘤标本的活检组织中，报告了T790M突变和EGFR-KDD扩增，这表明与经典EGFR突变对靶向治疗的耐药机制相同。
【临床前数据】
在本研究中，使用定量蛋白质组学分析研究远隔部位蛋白质表达的全局变化，并观察到局部RT对远隔部位的影响，并开发无创探针。
【临床数据】
研究结果1-肿瘤细胞将PD-L1转移至血小板
在罕见和罕见的复杂EGFR突变组合中，对EGFRi的敏感性可能受到特定的共生伙伴突变的影响。例如，Chiu等人观察到G719X+L861Q与G719X+S768I的RR(88.9%)和G719X+S768I(50%)之间的差异。在EGFRi治疗后，L858R+Ex19Del复合突变获得了中位9.5个月的PFS，这与L858R或Ex19Del单一突变患者的中位PFS相似，表明这类复杂突变对相应的单一突变具有同等的敏感性。需要通过体外临床前数据进行更大规模的临床研究，以预测对EGFRi最敏感的突变组合。虽然单个经典EGFR突变的患者对EGFRi的临床反应最好，但这些研究表明，在大多数情况下，复杂突变的患者比单一罕见EGFR突变的患者对EGFRi的临床反应更好。相比之下，包括与第一代或第二代EGFRi耐药性有关的初级突变(如T790M)的复杂突变的临床反应就不那么好了。报告了含有复杂EGFR突变的患者的不良RR为8.3%，中位PFS为1.4个月，这些突变包含外显子20插入或T790M突变。
在肺癌中，评估吸烟史、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）、CTLA4的高表达，与组织病理学PD-L1定量相比，CX3CL1的低表达和TME中CD8+T细胞的浸润在预测抗PD-1PD-L1的治疗的反应方面似乎更为优越，然而，到目前为止，这些标记物还不能转化为一种可靠且临床上易于使用的生物标记物特征。
因此，在今后的临床实践中，有必要增加对改进的检测方法(如NGS)的吸收，以便识别罕见的EGFR突变，并在突变特异性的基础上指定最有效的EGFRi。不同罕见的EGFR突变是否在它们的相互作用或下游信号网络中存在差异的问题仍然没有答案。为了充分解决这一生物学问题，有必要开发新的罕见EGFR突变的临床前模型。对不同罕见的EGFR突变的基本生物学的更好的理解可能确定突变的特异性依赖关系，这些依赖关系可以在治疗上加以利用。为了解决与罕见EGFR突变相关的临床数据匮乏的问题，未来的研究不能排除具有罕见EGFR突变的患者，应该分别报告每个罕见突变的PFS和OS数据，以便于合并后分析。专门针对罕见的EGFR突变的临床试验可以极大地改善携带罕见EGFR突变的患者的治疗选择。EGFR突变体NSCLC也正在评估EGFRi的替代策略。免疫疗法已经显示出对携带罕见EGFR突变的患者的疗效，这可能会为那些突变对可用的EGFRi反应不佳的患者打开新的治疗策略。
【临床数据】
非小细胞肺癌(NSCLC)患者可以通过使用抗体抑制PD-L1和CTLA-4获益，然而，简单而有效的预测ICI治疗反应的生物标志物仍然缺失。
【未来的前景】
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